Тромбофилия и гомоцистеин — советы врачей на каждый день

Наследственными тромбофилиями (НТ) называют врожденные генетические особенности, которые повышают риск тромбозов.

Сегодня врачи нередко рекомендуют перед приемом оральных контрацептивов, планированием беременности пройти анализ на наследственную тромбофилию.

Зачем это нужно и от каких осложнений спасет? Разбираем тему со Светланой Жуковской, ассистентом кафедры акушерства и гинекологии БГМУ, сотрудником «Центра репродуктивной медицины».

– Важно понимать, что сами по себе наследственные тромбофилии – это не болезнь, а определенное фоновое состояние организма, когда при появлении дополнительных факторов риска с высокой вероятностью может произойти тромбоз, – уточняет эксперт.

Факторы риска тромбофилии

– Во время беременности изменяется работа системы гемостаза: возникает гиперкоагуляция – повышение свертываемости крови. В норме это происходит, чтобы снизить вероятность обильного кровотечения в родах и послеродовом периоде. Однако в сочетании с тромбофилией беременность становится одним из наиболее опасных факторов риска тромбозов, – поясняет врач.

1. Прием комбинированных оральных контрацептивов и лекарственных средств для менопаузальной (заместительной) гормональной терапии.
2. Гормональная стимуляция созревания яйцеклеток в программах вспомогательных репродуктивных технологий.
3. Ожирение.
4. Курение.
5. Варикозное расширение вен.
6. Длительная неподвижность (например, после операции).
7. Возраст старше 35 лет.

– Наиболее опасные осложнения, которые может вызвать наследственная тромбофилия, – артериальные и венозные тромбозы, когда сосуды закупориваются и перестают снабжать органы кислородом. В результате могут наступать острые нарушения мозгового кровообращения, инфаркты миокарда, развиваться почечная и печеночная недостаточность – вплоть до летального исхода.

Беременность при тромбофилии

У женщин, проходящих гормональную стимуляцию при экстракорпоральном оплодотворении, на фоне наследственных тромбофилий намного тяжелее протекает синдром гиперстимуляции яичников (серьезное осложнение, которое проявляется отеками, нарушением функции почек, тромбозами).

Во время беременности наследственные тромбофилии повышают риск:

• невынашивания беременности (особенно характерна череда замерших беременностей),
• гипоксии и задержки развития плода (плод не соответствует сроку беременности – дети рождаются незрелые, с низкой массой тела),
• внутриутробной гибели плода,
• преэклампсии и HELLP-синдрома (тяжелые осложнения во второй половине беременности, которые характеризуются повышением артериального давления, отеками, потерей белка, печеночной недостаточностью, разрушением эритроцитов),
• преждевременной отслойки плаценты.

Риск осложнений зависит от вида наследственной тромбофилии. Существуют тромбофилии высокого и низкого риска.

К наследственным тромбофилиям высокого риска относятся:

• гомозиготная мутация фактора Лейдена,
• гомозиготная мутация фактора II (гена протромбина),
• сочетание гетерозиготных мутаций фактора Лейдена и фактора II (гена протромбина),
• дефицит антитромбина

Эти мутации повышают риск:

• прерывания беременности на ранних сроках в 1,5– 2,7 раза,
• привычного невынашивания беременности в 1,9–2,7 раза,
• прерывания беременности во втором и третьем триместре в 4–8 раз,
• развития тромбозов на фоне приема контрацептивов в 30–50 раз.

– Также доказано, что именно наследственные тромбофилии часто становятся причиной безрезультатных попыток ЭКО, т. к. негативно влияют на имплантацию и развитие эмбриона на самых ранних стадиях, – уточняет Светлана Жуковская.

Наличие «дефектного» гена не означает на 100 %, что возникнут осложнения, многое зависит от особенностей организма. Но риск серьезных осложнений высок. Об этом важно знать, потому что своевременные профилактические меры позволят обезопасить женщину и ее будущего ребенка. Профилактика и лечение строятся на анализе факторов риска и назначении специальных препаратов – антикоагулянтов.

Анализ на тромбофилию

Обследование на наследственные тромбофилии может быть полезно, если:

• в анамнезе уже были тромбозы,
• у родственников были тромбозы в молодом возрасте,

• были осложнения беременности: неоднократные прерывания беременности на ранних сроках, тяжелая преэклампсия, внутриутробная гибель плода.

– Также это исследование может обезопасить женщин от серьезных осложнений в случае приема комбинированных оральных контрацептивов и заместительной гормональной терапии. И, безусловно, перед проведением гормональной стимуляции в программах ЭКО, – уточняет специалист.

К примеру, в Центре репродуктивной медицины подобные исследования проводятся абсолютно всем женщинам, которые приходят на ЭКО.

– Мы понимаем, что работаем с лекарственными средствами, которые на фоне наследственной тромбофилии могут привести к очень тяжелым осложнениям, особенно при возникновении синдрома гиперстимуляции яичников.

Зная о наличии этой патологии, мы можем подбирать более безопасные схемы стимуляции, тщательно контролировать анализы во время программы ЭКО, назначать специальные препараты для профилактики. Более того, таких женщин мы направляем на консультацию к гематологу. Это позволяет быть уверенными в безопасности наших процедур.

Именно благодаря этому за последние 15 лет в нашей практике не было ни одного случая тяжелых форм синдрома гиперстимуляции яичников, которые потребовали бы лечения в реанимации, – поясняет репродуктолог.

Анализ на наследственные тромбофилии — это стандартный забор венозной крови. Специфическая подготовка не нужна. Затем выполняется молекулярно-генетический анализ.

– Анализ сдается однократно: это генетическое исследование, результаты его не могут измениться, – поясняет Светлана Жуковская. – В этом его преимущество. К примеру, стандартный анализ свертываемости крови (коагулограмма) показывает состояние «здесь и сейчас», обнаружить и оценить потенциальные риски на его основании невозможно.

Сейчас стало модно делать так называемые генетические паспорта, в том числе и при невынашивании беременности. В такие комплексы могут входить 10 и более исследований.

Однако рекомендации ведущих международных сообществ говорят о том, что только определенные мутации играют доказанную роль в невынашивании беременности.

Поэтому важно опираться на рекомендации специалистов, чтобы зря не делать малоинформативные анализы, подчеркивает врач.

Стоимость исследования на одну мутацию в Центре репродуктивной медицины в Минске – 93 рубля.

Сейчас действует акция: в июне и июле комплекс наиболее важных мутаций стоит 191 рубль.

Тромбофилия

Вопрос о тромбофилии в кабинете репродуктологов возникает практически ежедневно. Мы постарались разобраться в этой непростой теме с  Кикиной Юлией Алексеевной.

Дело в том, что сейчас девочки очень начитанные, грамотные, много читают на форумах, и все как один приходят с вопросом: «нужно ли мне сдавать анализ крови на тромбофилию, когда пересдавать д-Димер, сколько колоть клексана»? Люди настолько напуганы понятием тромбофилии и боятся роста д-Димера, что готовы мониторить его чуть ли не ежедневно, и все попытки отговорить их от этого принимают в штыки.

Поэтому я остановлюсь сегодня подробнее на этой проблеме и буду ждать Ваших вопросов, чтобы мы все с Вами разрешили.

На научной конференции РАРЧ в этом году я познакомилась с замечательным специалистом гематологом, Марией Алексеевной Виноградовой.

Она представила нам великолепную лекцию о тромбофилии, тромбозах и невынашивании беременности, после которой мне захотелось рассказать это всем, всем коллегам и пациентам.

Основная ее мысль в том, что обследования должны проводится по показаниям(!) и интерпретироваться, исходя из медицинской ситуации, а не просто с оглядкой на результаты референсны х значений (т. е.

отличия результата от нормальных показателей) и тогда терапия будет эффективной и безопасной, а женщина перестанет находиться в постоянном стрессе из-за страха от растущих показателей д-Димера, страдать от синяков от непрерывного введения антикоагулянтов и тратить огромные средства на обследования.

Итак, тезисно:

1. ТРОМБОФИЛИЯ — ЭТО НЕ ТРОМБОЗ! Это склонность к формированию тромбозов при неблагопрятных условиях, и задача врача не допустить создания этих условий. Но это не значит, что женщина должна беспрестанно колоть препараты гепарина, чтобы «избежать риска тромбозов», это не оправдано. Во-первых, потому, что тромбофилия в большинстве случаев у пациентов является компенсированной и организм сам справляется со всеми рисками. А во-вторых, препараты гепарина не оказывают длительного эффекта, они действуют только тогда, когда Вы их вводите. Если Вы сдали анализы крови на тромбофилию, получили в них изменения (например, гетерозиготный показатель PAI, который бывает у большинства) и решили за месяц до ЭКО начать с ним бороться путем ежедневного введения Клексана или Вессел Дуэ Ф — Вы зря тратите время и деньги (заметим, немалые!). Если гемостаз у Вас компенсирован, о чем нам скажет анализ крови на свертываемость, то ничего, кроме синяков на животе, такая профилактика Вам не даст.
2. Тромбофилия не влияет на результативность ЭКО. Ее влияние в основном связано с риском невынашивания беременности.
3. Д-Димер растет во время беременности В НОРМЕ! И критерием назначения антикоагулянтной терапии он не является, как и не является параметром, который следует мониторить при беременности. Его контроль актуален для тех, у кого он был повышен до наступления беременности. Если до беременности д-Димер не повышался, во время беременности беспокоиться насчет его увеличения нет никаких причин.
4. Кому показано обследование на наследственную тромбофилию? Тем, у кого отягощенный акушерский анамнез:
   • 1 или более выкидышей на сроке более 10 недель, при условии, что исключены генетические, причины невынашивания;
   • мертворождение внешне нормального плода, отслойка плаценты в предыдущих беременностях;
   • гибель малыша после преждевременных родов;
   • гестоз тяжелой степени (с высоким давлением, судорогами, нарушением свертываемости крови);
   • задержка развития плода во время беременности;
   • три и более неудачи ЭКО.
5. Обследование на тромбофилию включает:
   • антитромбин (он не должен быть низким);
   • протеин С и протеин S (патологией также является их снижение);
   • мутация фактора V (Лейден);
   • мутация гена протромбина (фактор II);
   • также важно исключить антифосфолипидный синдром (приобретенная тромбофилия) — антитела к фосфолипидам, волчаночный антикоагулянт;
   • смешанная форма тромбофилии — исключить увеличение гомоцистеина (он увеличивается при недостаточности фолиевой кислоты).
6. Частота встречаемости наследственных тромбофилий и риск вызванных ими осложнений:
   • Дефицит антитромбина встречается всего лишь в 0,1% случаев, но достаточно агрессивный фактор — риск осложнений до 50%.
   • Дефицит протеина С и протеина S — 0.5% — риск до 10%.
   • Гетерозиготная форма мутации Лейдена (одна хромосома нормальная, вторая — измененная) в популяции встречается в 4% случаев и приводит к осложнениям в 6%.
   • Гомозиготная мутация Лейдена — самая опасная из тромбофилий, к выкидышам и тромбозам может привести в 80% случаев. К счастью, это достаточно редкая форма тромбофилии, всего 0.002% в популяции.
   • Фактор II (Протромбин) в гетерозиготной форме не слишком опасен (3% встречаемости и 3% риск осложнений), в гомозиготной форме встречается редко (0.01%), но опасен своими осложнениями (до 30%).
7. Для тех, кто в группе риска, рекомендуемые сроки исследования системы гемостаза (анализ крови на свертываемость):
   • перед протоколом (за 1–2 дня до начала стимуляции);
   • за 2–3 дня до пункции;
   • на следующий день после пункции;
   • на 12–14 день после переноса эмбрионов.

   Во время беременности рекомендуемые сроки контроля гемостазиограммы:

   • 6–8 недель беременности;
   • 12–13 недель;
   • 22–24 недель (начало старения плаценты);
   • 34–36 недель;
   • 2–3 сутки после родов.
8. На сегодняшний день нет убедительных доказательств эффективности малых доз аспирина для профилактики потери беременности. Применение препаратов низкомолекулярного гепарина (клексан, фраксипарин) достоверно снижает риск осложнений беременности при наследственной тромбофилии и антифосфолипидном синдроме. Но назначения должны быть сделаны врачом под контролем изменений гемостазиограммы, с участием гематолога. Тогда терапия будет реально эффективной и безопасной.

Тромбофилия: лечение и подготовка к беременности

Диагноз тромбофилия означает патологию, характеризующуюся повышенной свёртываемостью крови и высоким риском тромбообразования и закупорки сосудов сгустками крови.

В данном материале речь пойдёт о методах лечения заболевания, подготовки женщины с диагнозом тромбофилия к беременности.

Актуальность данной тематики вызвана серьёзностью данной проблемы, особенно для женщин, планирующих успешную беременность и рождение здорового младенца.

Классификация и симптомы патологии

• В настоящее время медики классифицируют 3 основных вида тромбофилии:
• Гематогенная, связанная с нарушениями свойств крови: свёртывающей, противосвёртывающей и фибринолитической.
• Сосудистая, вызванная заболеваниями сосудов, в числе которых: атеросклероз, эндартерит, васкулит.
• Гемодинамическая, когда имеются нарушения в системе кровообращения.

Опытные акушеры-гинекологи в Махачкале, имеющие большой стаж практической врачебной деятельности, отмечают, что нередко тромбофилия может годами протекать без какой-либо выраженной симптоматики.

Очень часто о её существовании врачи и их пациенты узнают лишь по результатам проведённых лабораторных исследований. Для данного заболевания характерен продолжительный, длящийся период течения и развития клинических симптомов патологии.

Яркими признаками развития артериального тромбоза, вызванного перекрытием сосуда сгустками крови, являются:

При поражении тромбами вен нижних конечностей возникают такие симптомы, как:

• тяжесть в ногах;
• боль;
• отёчность нижних конечностей;
• трофические поражения кожи ног.

Если происходит тромбирование вен печени, то это выраженные боли в эпигастральной области и безудержная рвота, сопровождающиеся отёком ног и брюшной полости. А при мезентериальном тромбозе кишечника возникает приступ острой боли, в сочетании с тошнотой, рвотой и расстройством кишечника.

Очень важно распознать заболевание на ранних стадиях её развития, особенно при подготовке женщины к беременности, потому что в период вынашивания ребёнка тромбофилия грозит множеством серьёзных осложнений, среди которых потеря будущего ребёнка и вероятность возникновения инфаркта и инсульта для матери.

Диагностика заболевания

Для диагностики тромбофилии необходимо провести комплекс определённых исследований, среди которых обязательно нужно сдать следующие анализы:

• Общий анализ крови, направленный на установление базовых показателей (эритроциты, тромбоциты и др.).
• Биохимический, расширенный анализ, позволяющий оценить свёртываемость крови.
• Кровь на коагулограмму для комплексного исследования венозной крови на свёртываемость.
• Анализ на полимеразную цепную реакцию (ПЦР) сдают для уточнения генетического происхождения заболевания.
• Молекулярно-генетический анализ на определение фолатного цикла с целью выявления мутации генов.
• Исследование крови на гомоцистеин для оценки вероятности развития патологий сердечно-сосудистой системы.
• Анализы на генетические факторы тромбофилии, необходимые для обнаружения генетической предрасположенности к образованию тромбов.

При необходимости лечащий врач может назначить и дополнительные исследования. Окончательная постановка диагноза и назначение лечения производится доктором после тщательного изучения результатов всех проведённых обследований и возможных консультаций со специалистом – гематологом.

Влияние болезни на беременность

Если у беременной женщины анализы показывают повышенную свёртываемость крови, то это не всегда является патологией. Дело в том, что в ходе подготовки женщины к родам, её организм включает природный механизм защиты её от чрезмерной кровопотери.

Для подтверждения диагноза тромбофилия в таком случае необходимо провести ещё ряд исследований, среди которых очень важен скрининговый анализ на выяление генных аномалий.

В ходе данного исследования проверяется присутствие антифосфолипидного синдрома и прочих факторов, которые могут привести к заболеванию.

Наличие у беременной врождённой формы тромбофилии и связанная с этой болезнью повышенная вязкость крови, могут стать причиной раннего прерывания беременности, гибели плода и выкидышам из-за образования тромбов в сосудах плаценты, а также делать неудачными попытки ЭКО. Коварность этого заболевания в том, что она протекает бессимптомно для беременной. На этапе планирования зачатия, болезнь может стать причиной отсутствия беременности. На поздних сроках беременности могут проявиться такие последствия заболевания, как:

• токсикоз;
• стойкая гипертензия;
• гипоксия плода;
• замедленное развитие;
• замерший плод.

Очень опасным последствием тромбофилии при беременности, нередко приводящим к смерти роженицы, является тромбоэмболия лёгочной артерии, а также вероятность развития инфарктов и инсультов, вызванных закупориванием сосудов головного мозга или сердца.

Поэтому для женщины, планирующей беременность, очень важен и актуален вопрос своевременного принятия профилактических мер ещё до зачатия ребёнка. Возможности современной медицины позволяют врачу-гинекологу на сегодняшний день при своевременном обращении пациенток с тромбофилией принять необходимые меры для успешного разрешения беременности и рождения здорового малыша.

Как подготовиться к беременности?

Для женщины, страдающей тромбофилией и готовящейся стать матерью, специалисты рекомендуют соблюдать соответствующие условия, направленные на предупреждение вероятных последствий.

Таким пациенткам гинекологи советуют внимательнее относиться к своему образу жизни, например, исключать поднятие тяжестей и длительных физических нагрузок, соблюдать режим правильного питания с исключением жирной и острой еды, регулярно заниматься лечебной физкультурой, одевать специальные поддерживающие предметы медицинского трикотажа.

При наследственных формах тромбофилии, помимо врача-гинеколога, в лечебных мероприятиях принимают участие также специалисты в области генетики и гематологии.

Будущей матери надо знать какие продукты питания способствуют снижению свёртываемости крови и употреблять в пищу соответственно побольше морепродуктов, сухофруктов, имбиря, свежей зелени, сырых овощей, фруктов и т. д.

Во избежание возможных осложнений для здоровья матери и ребёнка хороший врач акушер-гинеколог в Махачкале может принять решение о преждевременном родоразрешении.

Тромбофилия: лечение в Махачкале

В первую очередь доктор старается провести лечение больных тромбофилией путём изучения состава и свойств крови, принятием консервативных мер по устранению обнаруженных нарушений.

Схема лечения в каждом конкретном случае принимается с учётом индивидуальных данных личности и тяжести выявленного заболевания.

Широко применяются методы антикоагулянтной терапии с назначением Варфарина, назначаются необходимые дозировки дезагрегантов.

В некоторых случаях показано сочетание плазмофореза с введением струйно-капельным способом свежезамороженной плазмы.

При наследственной патологии, вызванной недостаточностью антитромбина, применяется заместительная терапия с введением препаратов, содержащих антитромбин совместно с Гепарином.

В комплексной терапии тромбофилии также используются медикаментозные средства, служащие для укрепления стенок сосудов: Трентал, Папаверин.

Из средств народной медицины по согласованию с лечащим врачом можно принимать натуральные продукты, снижающие активность тромбоцитов. К таким продуктам относится, к примеру, свежий виноградный сок или чай из клюквы.

При недостаточности мер медикаментозного лечения, применяются методы хирургического вмешательства, которые проводят сосудистые хирурги.

Проведение адекватного лечения грамотными специалистами и соблюдение больным всех предписаний лечащего врача позволяет во многих случаях добиться благоприятного прогноза при беременности.

1. Гайдарова Арапат Эльдаровна, врач гинеколог-эндохирург в Махачкале, Заслуженный врач РД, кандидат медицинских наук.
2. Телефон для записи на приём: +7 988 293 59 59.
3. Количество просмотров материала: 682

Гипергомоцистеинемия как этиологический фактор репродуктивной недостаточности при тромбофилии | «Новая лаборатория»

В последние годы появились данные о важной роли гипергомоцистеинемии в патогенезе микроциркуляторных и тромботических осложнений при различных заболеваниях, в том числе и в акушерской практике.

Гипергомоцистеинемия рассматривается в настоящее время как фактор повышенного риска целого ряда акушерских осложнений, таких, как привычное невынашивание беременности, бесплодие в результате дефектов имплантации зародыша, гестозы, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, антенатальная смерть плода, тромбозы и тромбоэмболии.

Наряду с некоторыми другими нарушениями обмена, гипергомоцистеинемия является независимым фактором риска развития, как атеросклероза, так и различных тромбоассоциированных осложнений.

Гомоцистеин представляет собой серосодержащую аминокислоту, синтезируемую в организме из незаменимой аминокислоты метионина путем реакции трансметилирования – при этом метионин сначала переходит в «активный» метионин.

Далее метильная группа от метионина передается соединению, которое подвергается метилированию с образованием S-аденозилгомоцистеина.

Образующийся далее гомоцистеин способен конвертироваться обратно в метионин — по пути реметилирования, либо по пути транссульфурирования в цистеин.

Гомоцистеин не является структурным элементом белков, а потому не поступает в организм с пищей. Единственный его источник — метионин. Пути метаболизма гомоцистеина требуют участия витаминов (фолатов, витаминов В6 и В12, флавинадениндинуклеотидов) в качестве кофакторов или субстратов ферментов.

Для превращения избытка гомоцистеина в метионин нужны высокие концентрации активной формы  фолиевой  кислоты —  5-метилтетрагидрофолата.  Основным  ферментом, обеспечивающим превращение фолиевой кислоты в ее активную форму, является 5,10 метилентетрагидрофолат-редуктаза.

Для превращения гомоцистеина в цистеин путем реакции транссульфурирования необходим фермент цистатионин-синтетаза (СВS). Кофактором СВS служит пиридоксальфосфат (витамин В6).

Внутриклеточный обмен гомоцистеина.

При невозможности полноценного реметилирования гомоцистеина или его превращения в цистеин, развивается состояние гипергомоцистеинемии.

Гипергомоцистеинемия сама по себе является мультифакториальным процессом, с вовлечением генетических и негенетических аспектов метаболизма гомоцистеина. Нормальное содержание гомоцистеина в плазме крови составляет 5-12 мкмоль/л. Легкой степенью гипергомоцистеинемии считается 15-30 мкмоль/л, средней степенью — 31-100 мкмоль/л. а тяжелой более 100 мкмоль/л.

В течение жизни концентрация гомоцистеина в крови постепенно повышается. До периода полового созревания уровни гомоцистеина у мальчиков и девочек примерно одинаковы (около 5 мкмоль/л). В период полового созревание уровень гомоцистеина повышается до 6-7 мкмоль/л, у мальчиков это повышение более выражено, чем у девочек.

У взрослых уровень гомоцистеина колеблется в районе 10-11 мкмоль/мл, у мужчин этот показатель обычно выше, чем у женщин. С возрастом уровень гомоцистеина постепенно возрастает, причем у женщин скорость этого нарастание выше, чем у мужчин.

Постепенное нарастание уровня гомоцистеина с возрастом объясняют снижением функции почек, а более высокие уровни гомоцистеина у мужчин — большей мышечной массой.

Уровень гомоцистеина в крови может повышаться по многим причинам. Одним из факторов является повышенное поступление метионина с пищей. Поэтому во время беременности дополнительное назначение метионина в таблетках, до сих пор практикуемое некоторыми врачами, следует проводить с осторожностью и под контролем уровня гомоцистеина.

Самыми частыми причинами повышения уровня гомоцистеина являются витаминодефицитные состояния. Особенно чувствителен организм к недостатку фолиевой кислоты и витаминов В6, В12 и В1. Повышенную склонность к гипергомоцистеинемиии имеют курящие.

Потребление больших количеств кофе является одним из самых мощных факторов, способствующих повышению уровня гомоцистеина в крови. У лиц, выпивающих более 6 чашек кофе в день, уровень гомоцистеина на 2-3 мкмоль/л выше, чем у не пьющих кофе.

Предполагается, что негативное действие кофеина на уровень гомоцистеина связано с изменением функции почек, а с другой стороны, через взаимодействие с витамином В6 (снижая его уровень). Уровень гомоцистеина часто повышается при сидячем образе жизни. Умеренные физические нагрузки способствуют снижению уровня гомоцистеина при гипергомоцистеинемии.

Потребление небольших количеств алкоголя может снижать уровень гомоцистеина, а большие количества спиртного способствуют росту гомоцистеина в крови (ингибиция метионин-синтетазы ацетальдегидом, снижение уровня фолатов, витамина В12 и/или В6).

На уровень гомоцистеина влияет прием целого ряда лекарств. Механизм их действия может быть связан с влиянием на действие витаминов, на продукцию гомоцистеина, на функцию почек, и на уровень гормонов.

Особенное значение имеют метотрексат (антагонист фолиевой кислоты, часто применяется для лечения псориаза), противосудорожные препараты (фенитоин и др.

, опустошают запасы фолиевой кислоты в печени), закись азота (препарат, использующийся при наркозе и при обезболивании родов, инактивирует витамин В12), метформин (препарат, использующийся для лечения сахарного диабета и синдрома поликистозных яичников) и антагонисты Н2-рецепторов (влияют на всасывание витамина В12), эуфиллин (подавляет активность витамина В6, часто применяется в акушерских стационарах для лечения гестозов). На уровень гомоцистеина может неблагоприятно влиять прием гормональных контрацептивов, но это бывает не всегда. Еще одним фактором, способствующим повышению уровня гомоцистеина, являются некоторые сопутствующие  заболевания.  Самыми  важными  из  них являются витаминодефицитные состояния и почечная недостаточность. Заболевания щитовидной железы, сахарный диабет, псориаз и лейкозы могут способствовать значительному росту уровня гомоцистеина в крови. Одной из главных причин витаминодефицитных состояний, приводящих к гипергомоцистеинемии,    являются   заболевания   желудочно-кишечного    тракта, сопровождающиеся нарушением всасывания витаминов (синдром мальабсорбции). Это объясняет более высокую частоту сосудистых осложнений при наличии хронических заболеваний ЖКТ, а также то, что при В12-витаминодефиците частой причиной смерти служит не анемия, а инсульты и инфаркты.

Участие гомоцистеина в запуске тромбозов

При функциональной недостаточности фермента или снижении количества витамина В12 гомоцистеин еще не элиминируется за пределы клетки, а подвергается воздействию фермента СВS при каталитическом участии витамина В6 и через промежуточный продукт цистатионин необратимо трансформируется в цистеин.

Если обе реакции не протекают внутри клетки, то гомоцистеин элиминируется в межклеточное пространство и кровоток. Это своеобразная защитная реакция от токсического влияния гомоцистеина на клетку. Повышенный уровень гомоцистеина вызывает повреждение сосудистой ткани, нарушая коагулянтный баланс.

При этом гомоцистеин может оказывать как непосредственное цитотоксическое влияние на эндотелий, так и повреждать его посредством других молекул. Одновременно усиливается потребление оксида азота, который используется для нейтрализации   гомоцистеина.

    Неутилизироваиный    гомоцистеин   подвергается аутоокислению с образованием Н2О2, супероксидных и гидроксильных радикалов, повреждающих эндотелий. Кроме того, под влиянием гомоцистеина происходит чрезмерная пролиферация гладкомышечных клеток сосудистой системы.

Повышенный уровень гомоцистеина вызывает активацию и гиперагрегацию тромбоцитов. Характерным является повышение уровня агониста агрегации тромбоцитов и вазоконстриктора тромбоксана А2.

Гомоцистеин сам по себе обладает прокоагулянтный свойствами, вызывая активацию XII фактора, V фактора и тканевого фактора. Другими возможными механизмами является снижение активности антитромбина III и эндогенного гепарина, как в циркуляции, так и на эндотелии, а также уменьшение содержания на поверхности внутренней выстилки сосуда тромбомодулина.

Учитывая особенности физиологической адаптации системы гемостаза к беременности, абсолютное большинство генетических и приобретенных форм тромбофилии клинически проявляются именно в течение гестационного процесса, и как оказалось, не только в форме тромбозов, но и в форме типичных акушерских осложнений.

Процесс имплантации, инвазии трофобласта и дальнейшее функционирование плаценты представляется многоступенчатым процессом эндотелиально-гемостазиологических взаимодействий со сложной регуляцией, который объективно нарушается при тромботической тенденции и в случае генетических дефектов свертывания.

И проявляться эти нарушения могут на всех сроках беременности, начиная с момента зачатия. Микротромбообразование и нарушения микроциркуляции при гипергомоцистеинемии приводят к целому ряду акушерских осложнений.

Нарушение плацентарной функции при этом возникает в результате микротромбозов в межворсинчатом пространстве и сосудах плаценты и сопутствующего тромбофилии дисбаланса между тромбоксаном А2 и простациклином, приводящим к спазму спиральных артерий и резкому повышению резистентности сосудистого русла матки.

Нарушение плацентации и фетоплацентарного кровообращения (изменение качества спиральных артерий и нарушение процесса инвазии их в трофобласт) могут быть причиной репродуктивной недостаточности на ранних сроках: невынашивания беременности и бесплодия в результате дефектов имплантации зародыша.

На более поздних стадиях беременности  гипергомоцистеинемия  является  причиной  развития  хронической фетоплацентарной недостаточности и хронической внутриутробной гипоксии плода.

Это приводит к рождению детей с низкой массой тела и снижению функциональных резервов всех жизнеобеспечивающих систем новорожденного и развития целого ряда осложнений периода новорожденности.

Гипергомоцистеинемия может быть одной из причин развития генерализованной микроангиопатии во второй половине беременности, проявляющейся в виде позднего токсикоза (гестоза): нефропатии, преэкламсии и экламсии.

Для гипергомоцистеинемии характерно развитие тяжелых, часто неуправляемых состояний, которые могут приводить к досрочному прерыванию  беременности  по  медицинским  показаниям.

  Рождение  незрелого недоношенного ребенка в таких случаях сопровождается высокой детской летальностью и большим процентом неонатальных осложнений.

Гомоцистеин свободно переходит через плаценту и может оказывать тератогенное и фетотоксическое действие. Было доказано, что гипергомоцистеинемия является одной из причин анэнцефалии и незаращения костномозгового канала.

Анэнцефалия приводит к стопроцентной летальности, а «spina bifida» — к развитию серьезных неврологических проблем у ребенка, включая моторный паралич, пожизненную инвалидность и преждевременную смерть. Нельзя исключить прямое токсическое действие избыточного уровня гомоцистеина на нервную систему плода.

Часто   наблюдается   сочетание   наследственных   или   приобретенных   форм гипергомоцистеинемии с повышением уровня антител к фосфолипидам (кардиолипину). В этом случае образование таких антител может рассматриваться как вторичная аутоиммунная реакция.

В части случаев образование антител к фосфолипидам (кардиолипину) не связано с гипергомоцистеинемией   (заболевания  соединительной  ткани,  прием   некоторых лекарственных  средств,  вирусная  и  бактериальная  инфекция,  злокачественные новообразования).

Показана роль гомоцистеина в нарушении репродуктивной функции у женщин, а также влияние гипергомоцистеинемии сочетанной с повышением уровня антител к фосфолипидам (кардиолипину), на увеличение риска проявления плацентарной недостаточности по сравнению с воздействием собственно гипергомоцистеинемии или антифосфолипидного синдрома.

Это говорит о возможном потенцировании патологического воздействия гомоцистеина и антител к кардиолипину. Таким образом, гипергомоцистеинемия является самостоятельным многофакторным состоянием риска развития осложнений беременности с элементами каскадного самоусиления.

Учитывая серьезность возможных последствий гипергомоцистеинемии, рекомендуется проверять уровень гомоцистеина всем женщинам, готовящимся к беременности. В обязательном порядке следует проверять уровень гомоцистеина у пациенток с бывшими ранее акушерскими осложнениями и у женщин, у родственников которых были инсульты, инфаркты и тромбозы в возрасте до 45-50 лет.

Традиционные методики ведения тромбофилических состояний при беременности (в том числе и снижение уровней гомоцистеина) значительно улучшают прогноз беременности у женщин с факторами риска невынашивания беременности.

Наши исследования показывают, что своевременная коррекция гипергомоцистеинемии позволяет резко снизить агрессию организма беременной женщины по отношению к плацентарной функции и в ряде случаев полностью устранить тромбофилическое состояние. Профилактическое назначение дополнительных доз фолиевой кислоты и витаминов группы В позволяет повысить порог активации системы гемостаза и снизить риск нарушения плацентарной функции. Это показывает, что необходимость и качество исследования гомоцистеинового профиля больных с клиникой сосудистой патологии является реальным шансом диагностического, лечебного и прогностического успеха в борьбе с акушерскими осложнениями, а также с большинством сосудистых патологий.

Сдавайте анализы постоянно в одной и той же лаборатории – и вашему врачу будут примерно известны Ваши личные показатели нормы и любое отклонение от нормы будет сразу им замечено.

Наследственная тромбофилия

Склонность к патологическому свертыванию крови, или тромбофилия может обнаруживаться у пациентов, столкнувшихся с опасным состоянием — тромбозом 1. И у многих из них склонность к повышенному тромбообразованию передалась по наследству. Почему развивается наследственная тромбофилия. Какие симптомы появляются при данном состоянии, как ее диагностировать и лечить?

Генетические факторы

Тромбофилия, которая передается по наследству, — генетически обусловленная склонность к формированию тромбов.

При сочетании двух и более нарушений в системе свертывания выраженные тромботические расстройства могут развиваться уже в раннем детстве.

Однако чаще наследственное повышение свертываемости крови вызвано одним нарушением, которое выявляется случайно при лабораторном исследовании крови 2.

Выделяют два основных типа тромбофилий: гематогенные, связанные с изменениями свертывающей системы крови, и негематогенные. На сегодня известны как минимум 20 генетических факторов, связанных с развитием заболевания. Их разделяют на три группы2:

1. Установленные:

   • фактор V Лейден — мутация, при которой из-за замены аминокислот в белковой цепи V фактора свертывания он становится устойчивым к действию одного из основных противосвертывающих агентов, активированного протеина С.
   • Мутация G20210А протромбина II, при которой изменяется уровень фактора свертывания крови II протромбина.
   • Дефицит протеина С, инактивирующего факторы свертывания крови Va и VIIIa. Встречается реже, чем две предыдущие мутации, обычно приводит к развитию семейного венозного тромбоза.
   • Дефицит протеина S — кофактора протеина С, который усиливает его противосвертывающую и фибринолитическую активность.
   • • Дефицит антитромбина, основного белкового фактора, который угнетает свертывание крови. Передается по аутосомно-доминантному типу, то есть проявляется только при наличии хотя бы одного дефектного гена.

2. Неопределённые:

   • Дисфибриногенемия — состояние, при котором содержание фибриногена соответствует норме, однако сама молекула фибриногена изменена. Чаще передается по аутосомному типу наследования, то есть для проявления заболевания дефектный ген должен передаться от обоих родителей. Обычно проявляется умеренными кровотечениями на фоне травмы или хирургического вмешательства.
   • Гипергомоцистеинемия. Может быть одновременно и наследственным, и приобретенным нарушением 2. Связана с редкими генетическими поломками, которые приводят к повышению концентрации гомоцистеина в моче, плазме крови. Гомоцистеин проявляет выраженный токсический эффект, повреждая внутреннюю поверхность сосудов, значительно увеличивая риск тромбозов.

3. Редкие.

   К редким факторам тромбофилии относятся повышение концентрации факторов свертывания крови VIII, IX, XI, VII, XII, дефицит плазминогена, активация тканевого плазминогена, повышение липопротеина А, полиморфизм гликопротеина тромбоцитов, дефект гена тромбомодулина, другие факторы.

Как проявляется тромбофилия?

Наличие тромбофилии можно заподозрить при следующих состояниях 2:

• Повторная венозная тромбоэмболия
• Венозный тромбоз в возрасте младше 40 лет
• Венозная тромбоэмболия у родственников
• Тромбоз необычной локализации, например, брыжеечной вены, почечной вены, печени, церебральный тромбоз.

Необходимо отметить, что чаще всего тромбофилия приводит к тромбозу вен, однако недостаточность протеинов С, S и антитромбина могут проявляться также тромбозами в артериях. Последние становятся причиной инфаркта миокарда и острого нарушения мозгового кровообращения — инсульта.

Диагностика тромбофилии

Своевременная диагностика генетической (наследственной) тромбофилии играет важную роль в прогнозе заболевания. Раннее выявление заболевания позволяет внести необходимые коррективы в образ жизни и таким образом предупредить патологическое тромбообразование.

Поскольку передающаяся по наследству тромбофилия может быть связана с различными генетическими факторами, диагностика ее носит комплексный характер. Задача врача — подтвердить или опровергнуть наличие мутаций, связанных с нарушением свертывающей активности крови.

• К числу анализов, которые придется сдать при подозрениях на наследственную тромбофилию, относятся3:
• Развернутая коагулограмма с определением уровня факторов свертывания крови, физиологических антикоагулянтов.
• Коагулограмма позволяет выявить отклонения в системе гемостаза и определить тип тромбофилии, недостаточность каких именно факторов свертываемости наблюдается.

• Определение уровня гомоцистеина, позволяющее диагностировать гипергомоцистеинемию.
• Определение содержания тромбомодулина, активности фактора Виллебранда, а также концентрации эндотелина-1, необходимые для получения информации о возможном поражении сосудов вследствие тромбофилии.
• Генетическое исследование полиморфизма генов тех факторов, которые участвуют в гемостазе.

Наследственная тромбофилия и беременность

Связь между передаваемыми по наследству тромбофилиями и осложнениями беременности, например, преэклампсией, эклампсией, самопроизвольным прерыванием беременности, задержкой развития плода, отслойкой плаценты до сих пор остается противоречивой4. И тем не менее, некоторые акушерские осложнения все же вызваны тромбофилиями.

Так, ряд исследований свидетельствует о возможной связи между потерей плода во втором и третьем триместрах беременности с наличием наследственной тромбофилии6.

Это объясняется нарушением кровообращения в сосудах плаценты вследствие формирования в ней тромбов.

Однако важно подчеркнуть, что самопроизвольные потери плода на ранних сроках беременности (в первом триместре) чаще не имеют отношения к тромбофилии.

Тем не менее, наличие тромбофилии, которая заложена генетически, у беременных женщин может повышать риск венозных тромбоэмболических осложнений5.

Даже в норме, у здоровых женщин во время беременности свертывающая система крови активируется: наблюдается физиологическая гиперкоагуляция (повышение свертываемости крови), также имеется венозный застой.

Однако, у беременных женщин, страдающих тромбофилией, коагуляция еще более увеличивается, что и может приводить к повышению риска тромбообразования, прежде всего в венозных сосудах7.

Формированию венозного застоя у будущих мам может способствовать и снижение физической активности, например, при некоторых осложнениях беременности, а также после кесарева сечения 7.

Диагностика тромбофилии при беременности затруднена, поскольку ряд показателей повышается как при патологии, так и у здоровых женщин, причем чем больше срок беременности, тем выше риск тромбоза.

Чтобы поставить диагноз, прибегают к генетическому исследованию, которое обычно проводится по рекомендации лечащего врача при наличии определенных показаний, например, при наличии перенесенного венозного тромбоза нижних конечностей или наличии венозных тромбозов у близких родственников.

Профилактика тромбозов

Профилактика тромбозов при тромбофилии в большинстве случаев основана на изменении образа жизни.

Пациентам рекомендуют избегать тяжелых физических нагрузок и травм, при этом сохраняя прежний объем физической активности. Важная мера профилактики — ношение компрессионного трикотажа.

Врачи всегда принимают решение о профилактических мерах строго индивидуально после оценки тромботического риска.

Список литературы

1. Kyrle P.A., Rosendaal F.R., Eichinger S. Risk assessment for recurrent venous thrombosis //Elsevier.2010;376(9757):2032–2039.
2. Khan S., Dickerman J.D. Hereditary thrombophilia. // Thromb. J. BioMed Central. 2006;4:15.
3. Васильев С.А., Виноградов В.Л., и соавт.

   Тромбозы и тромбофилии: классификация, диагностика, лечение, профилактика // РМЖ — 2013.- № 17. — С.896.

4. Robertson L. et al. Thrombophilia in pregnancy: a systematic review // Br. J. Haematol. Blackwell Science Ltd.2006;132(2):171–196.
5. Sibai B.M., How H.Y., Stella C.L.

   Thrombophilia in pregnancy: Whom to screen, when to treat. 2007;19(1):50–64.

6. Battinelli E.M., Marshall A., Connors J.M. The role of thrombophilia in pregnancy. // Thrombosis. Hindawi.2013; 2013:516420.
7. Андрияшкин А.В.

   Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений // Флебология — 2015. –Т. 9. – № 2. –С.1–52.

SARU.ENO.19.03.0436